Il film espande l’universo cinematografico di Spider-Man, portando Peter Parker fuori dal suo ambiente familiare e dalla sua casa nel Queens, a New York, e catapultandolo attraverso l’Europa, da Londra a Berlino e Venezia, in occasione di quella che dovrebbe essere una vacanza scolastica, con i suoi migliori amici Ned, MJ e con il resto del gruppo, ma che diventerà la sua più grande sfida nonché la più epica avventura di sempre.

Ma Spider-Man non può essere un normale adolescente: ha delle responsabilità verso il mondo, specialmente adesso, e così, i propositi di Peter di non indossare i panni del supereroe per alcune settimane vengono meno quando decide, a malincuore, di aiutare Nick Fury a svelare il mistero degli attacchi di creature elementali, ognuna delle quali rappresenta uno dei quattro elementi, Terra, Aria, Acqua e Fuoco, che stanno creando scompiglio in tutto il continente.